Gesamt- und Krebssterblichkeit nach Vitamin- und Mineralstoffsupplementierung: Nachbeobachtung der Linxian-Interventionsstudie in der Allgemeinbevölkerung

Warum wurde in Linxian weiter beobachtet?

Die Forschenden wollten wissen, ob vier Vitamin- und Mineralstoffkombinationen die Sterblichkeit in einer ländlichen, damals mit mehreren Mikronährstoffen unterversorgten Region Chinas beeinflussen. Dort traten Ösophagus- und Magen-Cardia-Krebs häufig auf. Die 2009 veröffentlichte Arbeit erfasst sowohl die etwa fünfjährige Einnahmephase als auch rund zehn Jahre ohne weitere Studienintervention. Sie beantwortet damit die Frage, was nach der ursprünglichen Linxian-Intervention über längere Zeit beobachtet wurde; die frühere Auswertung der Interventionsphase ist ein eigener Bericht.

1985 wurden Bewohner aus vier Gemeinden eingeladen. Teilnahmeberechtigt waren 40- bis 69-Jährige ohne frühere Krebserkrankung oder schwächende Krankheit. Der Methodentext nennt 29 584 randomisierte Personen, die Analysen umfassen 29 559. Die mediane Beobachtungszeit betrug 15,25 Jahre. Die Arbeit beschreibt niedrige Retinolspiegel zu Studienbeginn, liefert damit aber keine bezifferte Vitamin-A-Mangelquote.

Welche Kombinationen und Vergleiche wurden geprüft?

Die Studie war randomisiert und doppelblind. Acht Studienarme erhielten unterschiedliche Zusammenstellungen aus vier Faktoren. Für jeden Faktor verglichen die Forschenden die Hälfte der Teilnehmenden mit diesem Faktor mit der Hälfte ohne ihn und berücksichtigten dabei die jeweils anderen drei Faktoren. Ein solcher Faktorvergleich trennt die Wirkungen seiner Bestandteile nicht voneinander.

Faktor	Tägliche Zusammensetzung laut Methodenteil
A	5000 IU Retinolpalmitat und 22,5 mg Zink, verabreicht als Zinkoxid
B	3,2 mg Riboflavin und 40 mg Niacin
C	120 mg Ascorbinsäure und 30 µg Molybdän-Hefekomplex
D	50 µg Selenhefe, 30 mg Alpha-Tocopherol und 15 mg Beta-Carotin

Die Mengen beschreiben ausschließlich die getesteten Kombinationen. In der Legende zu Abbildung 2 steht für Beta-Carotin abweichend 1,5 mg täglich; Methodenteil und Tabelle 2 nennen 15 mg täglich. Die Studie klärt diesen Widerspruch nicht auf. Sie untersuchte außerdem nur eine Menge je Stoff, keine Dosisreihe.

Kodierte Tabletten wurden laut Methodenteil vom 1. März 1986 bis zum 1. Mai 1991 verteilt. Die Auswertung reicht bis zum 31. Mai 2001; nach der Einnahmephase gab es keine weitere Studienintervention. Gesundheitsarbeiter kontaktierten die Teilnehmenden monatlich, das Krebsregister wurde vierteljährlich geprüft. Die berichtete Tabletten-Verschwinderate von 93 % ist ein Verbrauchsmaß und beweist nicht jede einzelne Einnahme. Diagnoseunterlagen lagen für 85 % der Krebsfälle der Einnahmephase zur Expertenprüfung vor.

Was ergab die Auswertung über 15 Jahre?

Hauptendpunkte waren Gesamtsterblichkeit sowie Sterblichkeit durch Ösophagus- und Magen-Cardia-Krebs. Über die Gesamtzeit wurden 9 727 Todesfälle erfasst, darunter 3 242 Krebstodesfälle, 1 515 Todesfälle durch Ösophaguskrebs und 1 199 durch Magenkrebs. Die Forschenden berechneten adjustierte Hazard Ratios (HR): Werte unter 1 sprechen im Vergleich für eine niedrigere, Werte über 1 für eine höhere Sterberate. Ein 95-%-Konfidenzintervall (KI), das 1 einschließt, lässt die Richtung statistisch offen.

Für Faktor A, Retinol plus Zink, betrug die HR der Gesamtsterblichkeit 1,04 (95-%-KI 1,00–1,09), für die Gesamtkrebssterblichkeit 1,00 (0,93–1,07) und für die Ösophaguskrebssterblichkeit 1,07 (0,97–1,19). Bei der Magen-Cardia-Krebssterblichkeit lag sie bei 0,95 (0,84–1,09). Die gerundeten Intervalle tragen keine klare vorteilhafte Gesamtaussage. Für Todesfälle durch zerebrovaskuläre Erkrankungen nennt Tabelle 2 eine HR von 1,08 (1,00–1,16). Auch hier ist die gerundete Grenze von 1,00 vorsichtig zu lesen. In der letzten Nachbeobachtungsperiode 1996–2001 war die HR für Magen-Cardia-Krebssterblichkeit unter Faktor A 0,73 (0,57–0,93); dieser einzelne Zeitraum hebt das unklare Gesamtzeitergebnis nicht auf.

Faktor B zeigte über die Gesamtzeit bei der Gesamtsterblichkeit eine HR von 0,98 (0,94–1,02). Für Faktor C waren es 0,97 (0,94–1,01); bei zerebrovaskulärer Sterblichkeit lag die HR für C bei 0,92 (0,86–0,99). Diese Ergebnisse betreffen jeweils die Kombination, nicht Riboflavin, Niacin, Vitamin C oder Molybdän allein.

Bei Faktor D, Selen, Alpha-Tocopherol und Beta-Carotin, lag die HR der Gesamtsterblichkeit über die Gesamtzeit bei 0,95 (0,91–0,99). Die berichtete kumulative Sterblichkeit betrug 32,19 % mit und 33,62 % ohne D. Für Magenkrebssterblichkeit nennt die Studie eine HR von 0,89 (0,79–1,00) sowie kumulative Werte von 3,84 % mit und 4,28 % ohne D. Das gerundete KI bis 1,00 verlangt Zurückhaltung. Für Ösophaguskrebssterblichkeit lag die HR bei 1,01 (0,91–1,11), für Gesamtkrebssterblichkeit bei 0,95 (0,89–1,02). Der Gesamtvergleich trägt somit keine pauschale Aussage über jede Krebsart.

Warum unterscheiden sich Zeitraum und Alter?

Die günstigere HR für D bei der Gesamtsterblichkeit zeigte sich in der Einnahmephase 1986–1991 mit 0,91 (0,84–0,99). Für 1991–1996 lag sie bei 0,99 (0,93–1,06), für 1996–2001 bei 0,94 (0,88–1,00). Bei der Magenkrebssterblichkeit waren es für D in diesen drei Zeitabschnitten 0,81 (0,66–0,98), 0,95 (0,79–1,14) und 0,91 (0,74–1,13). Die zeitlich getrennten Werte dürfen nicht als fortlaufende Wirkung der nach 1991 nicht mehr ausgegebenen Tabletten gelesen werden. Auch mögliche Veränderungen der Ernährung während der Nachbeobachtung lassen sich aus dieser Auswertung nicht beziffern.

Die vorab geplante Altersanalyse teilte bei 55 Jahren zum Zeitpunkt der Randomisierung. Für D und Gesamtsterblichkeit nennt Tabelle 3 bei Jüngeren eine HR von 0,88 (0,82–0,95), bei Älteren 0,98 (0,93–1,03). Für C waren es 0,89 (0,83–0,96) und 1,01 (0,97–1,06). Bei der Gesamtkrebssterblichkeit lag D bei Jüngeren bei 0,85 (0,76–0,95), bei Älteren bei 1,02 (0,94–1,12); für C lauten die Werte 0,93 (0,83–1,03) und 1,12 (1,02–1,22). Altersgruppenbefunde sind Teilgruppenvergleiche und keine persönliche Vorhersage.

Die publizierten Zahlen sind an mehreren Stellen uneinheitlich. Für die Altersinteraktion bei Gesamtsterblichkeit nennt der Fließtext p = 0,003 für C und p = 0,024 für D; Tabelle 3 nennt 0,002 und 0,023. Der Text bezeichnet die Altersinteraktion von C bei Ösophaguskrebssterblichkeit als signifikant, während Tabelle 3 p = 0,058 ausweist. Für ältere Teilnehmende mit D nennt der Abstract zur Ösophaguskrebssterblichkeit p = 0,47, der Ergebnisteil p = 0,047. Bei der älteren D-Gruppe steht zur Gesamtsterblichkeit im Text eine untere KI-Grenze von 0,94, in Tabelle 3 von 0,93. Zur zerebrovaskulären Sterblichkeit unter D weicht die untere KI-Grenze im Text (0,98) von Tabelle 2 (0,91) ab. Eine negative untere KI-Grenze von −0,94 für die Gesamtkrebssterblichkeit älterer Menschen im Ergebnisteil ist als HR-Grenze nicht verwendbar; Tabelle 3 gibt 0,94 an. Diese Abweichungen sprechen gegen eine zugespitzte Interpretation einzelner Grenzwerte oder p-Werte.

Was zeigen die Abbildungen – und wo liegen die Grenzen?

Abbildung 1 nennt 43 956 auf Eignung geprüfte und 30 283 einem Studienarm zugeteilte Personen. Der Methodentext berichtet dagegen 29 584 Randomisierte; 29 559 Personen gingen in die Analyse ein. Diese unterschiedlichen Bezugszahlen lassen sich aus den Angaben nicht stillschweigend zu einem einzigen Ablauf vereinheitlichen. Die Abbildungen 2 bis 5 zeigen für Faktor D kumulative Sterblichkeit und geglättete zeitabhängige HR für Gesamt-, Gesamtkrebs-, Magenkrebs- und Ösophaguskrebssterblichkeit, jeweils insgesamt und nach Alter. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Intervalle dieser geglätteten Kurven fast immer 1 einschließen; Zufall, Glättung und Randeffekte können den Kurvenverlauf beeinflussen. Aus den Kurven lässt sich deshalb kein zusätzlicher gesicherter Zeitpunkt einer Wirkung ablesen.

Die Ergebnisse stammen aus einer damals unterversorgten Bevölkerung mit hohem Ösophagus- und Magenkrebsrisiko. Sie lassen sich nicht ohne Weiteres auf gut versorgte Menschen übertragen. Weil jeder Faktor mehrere Stoffe enthielt, zeigt auch ein Unterschied zwischen Studiengruppen keine isolierte Wirkung von Vitamin A oder eines anderen einzelnen Nährstoffs. Die Studie liefert ebenso wenig eine persönliche Einnahmeempfehlung.

Die Arbeit nennt öffentliche Forschungsförderung durch das US National Cancer Institute und das Cancer Institute der Chinese Academy of Medical Sciences. Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte; die Studie war von beiden Institutionen ethisch genehmigt und ist unter NCT00342654 registriert.

Die Originalarbeit als DOI, der PubMed-Eintrag und das Original-PDF ermöglichen die Prüfung von Tabellen, Abbildungen und den genannten Abweichungen.

Fazit

Die 15-jährige Linxian-Auswertung stützt für die getestete Kombination aus Retinol und Zink keinen klaren Vorteil bei der Gesamtsterblichkeit. Für die Kombination mit Selen, Alpha-Tocopherol und Beta-Carotin unterscheiden sich Ergebnisse nach Endpunkt, Einnahmephase und Alter. Uneinheitliche Angaben im Original, unsichere Teilgruppenbefunde und die besondere Studienpopulation begrenzen die Deutung. Eine Wirkung von Vitamin A allein lässt sich daraus nicht ableiten.